Nació en Caleruega (España), alrededor del año de 1170. Estudió teología en Palencia y fue nombrado canónigo de la iglesia de Osma. Con su predicación y con su vida ejemplar combatió con éxito la herejía albigense. Con los compañeros que se le adhirieron en esta empresa fundó la orden de predicadores. Los hermanos predicadores recibieron una aceptación entusiasta entre el pueblo, y resistencia entre algunos miembros del clero, quienes veían la renuncia completa al mundo de estos hombres y de los hijos de san Francisco, como un constante reproche contra su propio modo de vivir. Domingo envió a sus hermanos en todas direcciones: a Madrid, París, Roma, etc., con una confianza absoluta en el apoyo de la divina providencia.

A la luz de una constante renovación interior, resplandeció en su vida el espíritu de penitencia. Domingo acostumbraba permanecer arrodillado largas horas ante el santísimo sacramento, mientras sus hermanos ya se habían retirado a descansar, y castigaba su extenuado cuerpo con rigurosas disciplinas por los pecados ajenos. El efecto que causaban sus sermones y el poder de su personalidad, hubieran sido imposibles sin esa constante plática con Dios.